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Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie


 AWMF-Leitlinien-Register  Nr. 043/029   Entwicklungsstufe:  1 
Zitierbare Quelle: Zeitschrift "Urologe A"

Störungen der sexuellen Differenzierung

 

Allgemeine Aspekte:

Diagnostik

Spezielle Krankheitsbilder:

  1. Pseudohermaphroditismus femininus
  2. Unter diesem Begriff werden sexuelle Differenzierungsstörungen zusammengefaßt, bei denen das chromosomale und gonadale Geschlecht weiblich, das äußere Erscheinungsbild jedoch intersexuell bis vollständig maskulin ist. Dies ist begründet in einer vermehrten Androgenzufuhr während der Embryogenese. Die erhöhte Androgenkonzentration kann dabei vom Feten selber stammen oder aus dem mütterlichen Kreislauf übertragen werden. Eine vermehrte fetale Eigenproduktion von Androgenen kann durch hormonproduzierende Tumore oder eine gestörte Cortisol-Synthese in der Nebenniere herrühren. Im letzten Fall spricht man von einem adrenogenitalen Syndrom (AGS). Dieses Krankheitsbild liegt in über der Hälfte aller Intersex-Fälle vor. Aufgrund verschiedener Enzym-Defekte - am häufigstem einem 21-Hydroxylase-Mangel - wird zu wenig Cortisol gebildet (Tab. 1).

    Durch das negative Feedback kommt es zu einem Anstieg des ACTH, und die sich anhäufenden Stoffwechselprodukte vor dem jeweiligen Enzymblock werden vermehrt zu Androgenen umgewandelt. Klinisch kommt es zu einer Nebennierenrindenhyperplasie und einer Virilisierung des äußeren Genitale. Diese kann unterschiedlich stark ausgeprägt sein. In Extremfällen wird das Kind bei Geburt als Junge eingestuft. Das Skrotum ist aber leer, und bei der Sonographie fallen innere weibliche Geschlechtsorgane auf.

    Der Virilisierungsgrad des äußeren Genitale wird nach Prader klassifiziert (Abb. 2).

    Abb. 2: Klassifikation des intersexuellen Genitale nach Prader

    Zur sicheren Einordnung des Krankheitsbildes sollten verschiedene Zwischenprodukte der Cortisol-Synthese und deren Metabolite im Serum bzw. Urin bestimmt werden (Tab.2).

    Tab. 2: Erhöhte Steroide im Plasma und deren Harnmetabolite bei Adrenogenitalem Syndrom (aus Urol B, 1:27 (1997))

    DefektPlasmaUrin

    21-Hydroxylase17a-HydroxyprogesteronPregnantriol
    11b-Hydroxylase11-DesoxycortisolTetrahydro-11-Desoxycortisol
    3b-Hydroxysteroid-DehydrogenaseDHEAPregnentriol

    Seit dem Jahr 2000 geschieht dies im Rahmen einer Screeninguntersuchung im Hinblick auf das Vorliegen eines 21-Hydroxylase-Mangels. Die Bestimmungen sollten in einem Labor erfolgen, das mit den kindlichen Normalwerten vertraut ist. Neben einer verminderten Cortisol-Synthese kann auch die Aldosteron-Synthese betroffen sein. Liegen hier verminderte Spiegel vor, kommt es zum Salzverlust. In ausgeprägten Fällen besteht eine Salzverlustkrise. Diese ist lebensbedrohlich. Typische klinische Zeichen sind:

    In leichten Fällen besteht nur ein latenter Salzmangel, der keiner akuten Therapie bedarf.

    Die Therapie des Stoffwechseldefektes beim AGS besteht in der lebenslangen Zufuhr eines Glucocorticoids und ggf. zusätzlich eines Mineralocorticoids. Im Hinblick auf die Glucocorticoidgabe wird zunächst mit Hydrocortison substituiert. Nach Abschluß des Längenwachstums kann auf ein synthestisches Glucocorticoid mit längerer Halbwertzeit, wie Dexamethason, umgestellt werden, welches einfacher zu dosieren ist. Da die Dosierungen sehr individuell erfolgen müssen, muß immer ein Kinderendokrinologe konsultiert werden. Die Patienten müssen mit einem Notfallausweis versehen sein, und bei besonderen Streßsituationen, z.B. vor Operationen, Dosierungsanpassungen vorgenommen werden (s. Anhang).

    Finden sich keine Hinweise auf ein AGS, ist an eine Androgenzufuhr über den mütterlichen Kreislauf zu denken. Zum einen sollte die Mutter nach Androgen-haltigen Medikamenten, die sie während der Schwangerschaft genommen hat, befragt werden. Ist dies nicht der Fall, so muß nach Androgen-produzierenden Tumoren bei der Mutter gefahndet werden, z.B. Arrhenoblastom oder Luteom. Außerdem ist zu klären, ob die Mutter heterogene Merkmalsträgerin für das AGS ist oder Enzymdefekte, z.B. bei Mangel an plazentarer Aromatase , vorliegen.

    Beim Pseudohermaphroditismus femininus erfolgt in der Regel eine Angleichung des virilisierten äußeren Genitale an das weibliche Geschlecht, da Karyotyp und innere Geschlechtsorgane weiblich sind. Zudem bietet die operative Korrektur von der männlichen in die weibliche Richtung weit weniger Schwierigkeiten als umgekehrt. Bei ausgeprägter Virilisierung (Prader IV +V) kann auch das Verbleiben in der männlichen Rolle diskutiert werden. Bei dieser Entscheidung bedarf es keiner operativen Korrektur des äußeren Genitale.

  3. Pseudohermaphroditismus masculinus
  4. Beim männlichen Pseudohermaphroditismus besteht ein 46,XY-Karyotyp, und es liegt ausschließlich Hodengewebe vor. Die übrigen inneren Geschlechtsorgane sind, wenn ausgebildet, männlich. In wenigen Ausnahmen sind rudimentäre weibliche Organe ausgebildet. Das äußere Genitale ist männlich hypoplastisch, intersexuell oder vollständig weiblich.
    Es können verschiedene Ursachen zugrundeliegen:

    Bei einer kompletten gonadalen LH-Resistenz oder einer Leydigzellagenesie ist der Phänotyp vollständig weiblich. Da bei fehlender Testosteronproduktion auch die Differenzierung der Wolff´schen Gänge unterbleibt, andererseits aber das von den Sertolizellen gebildete AMH die Entwicklung der Müller'schen Gänge unterbindet, sind keine inneren Geschlechtsorgane angelegt. Bei der Leydigzellhypoplasie variiert der Befund entsprechend dem Ausmaß an funktionsfähigem Restgewebe. Ursache einer Leydigzell-Insuffizienz sind meist inaktivierende Mutationen des LH-Rezeptors.

    Störungen der Testosteron-Biosynthese können auf 5 verschiedene Enzym-Defekte zurückgeführt werden (Tab. 3).

    Tab. 3: Enzymdefekte bei Testosteron-Biosynthesestörungen (aus Päd. Endokrinologie, K. Kruse (Hrsg.), Thieme Verlag, S. 132-187, 1999)

    3 dieser Defekte betreffen Enzyme, die auch in der Nebenniere für die Glucocorticoid-Synthese bedeutend sind, so daß bei Störungen dieser Enzyme auch ein Cortisol- oder ein kombinierter Corticoidmangel mit entsprechender Salzverlust-Symptomatik resultiert.

    Die inneren männlichen Geschlechtsorgane sind nicht angelegt oder hypoplastisch, je nach Enzymdefekt. Das phänotypische Erscheinungsbild bietet alle Varianten.
    Die genannten Störungen lassen sich biochemisch und molekulargenetisch abklären. Den Störungen des Androgen-Metabolismus liegt in vielen Fällen ein 5-alpha-Reduktase-Mangel zugrunde, so daß die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) unterbleibt. Das DHT ist entscheidend für die Differenzierung des Urogenitalsinus, der Prostata und des äußeren Genitale.
    Betroffene Neugeborene fallen durch skrotale bzw. perineale Hypospadien mit oder ohne blind endende Vagina (große Utriculuscyste) auf. Die inneren Organe sind männlich. In der Pubertät kommt es zu einer stärkeren Virilisierung trotz weiterhin bestehenden 5 alpha-Reduktase-Mangels. Die Ursache dürfte in folgenden Tatsachen begründet sein:

    1. Der Enzymdefekt ist nicht komplett. Unter ansteigendem Substratdruck (Testosteron) steigt daher auch der DHT-Spiegel;
    2. In der Pubertät wird die extragonadale DHT-Produktion durch das nicht defekte Typ 1-Isoenzym aufgenommen. Die dann einsetzende Virilisierung ist psychisch kritisch. In einer Familie in der Dominikanischen Republik wuchsen 18 von 38 betroffenen Kindern als Mädchen auf, 16 von diesen wechselten ihre Geschlechtsrolle nach Einsetzen der Pubertät.

    Einer Androgen-Resistenz können Rezeptordefekte, ein Mangel an Androgen-Rezeptoren oder qualitative Störungen der Androgen-Bindung zugrundeliegen. Das klinische Bild reicht vom komplett weiblichen Phänotyp bei kompletter Androgen-Resistenz (Testikuläre Feminisierung) über alle Formen des intersexuellen Genitale bis hin zum äußerlich vollständig männlichen Genitale bei partieller Androgenresistenz. Bei der Testikulären Feminisierung sind die Hoden meistens nicht deszendiert. Sie finden sich inguinal, sind in den Labien zu tasten oder liegen in einer Leistenhernie. - Untersuchungen an Mädchen mit einer Leistenhernie haben ergeben, daß in 1-2% eine Androgen-Resistenz vorliegt.- Die Vagina endet blind. Innere Geschlechtsorgane sind nicht ausgebildet oder hypoplastisch, da sich die Müller`schen Gänge unter der Einwirkung von AMH zurückgebildet haben, und sich die Wolff`schen Gänge bei fehlender Wirkung des Testosterons nicht weiterentwickelt haben. In der Pubertät entwickeln sich unter dem Einfluß der aus Testosteron durch pheriphere Aromatisierung gebildete Östrogene weibliche sekundäre Geschlechtsmerkmale. Lediglich die Achsel- und Schambehaarung fehlt oder ist gering (hairless woman). Eine Menstruation setzt nicht ein, da ein Uterus fehlt. Patienten mit normal männlich erscheinendem Phänotyp bei partieller Androgen-Resistenz sind später infertil. Die bei partieller Androgen-Resistenz in der Kindheit häufigste Erscheinungsform ist die eines normal entwickelten Jungen mit perineoskrotaler Hypospadie bei insgesamt kleinem Penis. In der Pubertät kommt es nur zu einer mangelnden Ausbildung sekundärer männlicher Geschlechtsmerkmale. Gleichzeitig entwickelt sich eine ausgeprägte Gynäkomastie (Reifenstein-Syndrom).
    Vor der Pubertät ist das Hormonprofil bei der Androgen-Resistenz uncharakteristisch. Jenseits des ersten Lebensjahres können aber der Androgen-Resistenztest und eine biochemische Rezeptoranalyse (Ligandenuntersuchung) durchgeführt werden sowie das Androgen-Rezeptorgen molekulargenetisch untersucht werden und. Beim Androgen-Resistenztest wird der biologische Effekt des anabolandrogenen Hormons Stanozolol auf die androgen-abhängige Konzentration des in der Leber gebildeten Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) erfaßt. Nach Gabe von 0,2mg/kg KG Stanozolol über 3 Tage fällt die SHBG-Konzentration normalerweise nach 5-8 Tagen auf die Hälfte des Ausgangswertes ab. Bei Patienten mit kompletter Androgenresistenz zeigt sich keinerlei, bei partieller Androgenresistenz eine deutlich verminderte Reaktion. Bisherige Ergebnisse sprechen dafür, daß mit diesem Test der Schweregrad der Androgen-Resistenz recht gut abschätzbar ist. An Fibroblastenkulturen aus einer Vorhautbiopsie werden Dihydrotestosteron-Bindungsstudien durchgeführt, womit sich quantitative und qualitative Störungen der Androgenbindung an dem Rezeptor aufdecken lassen, wobei die Korrealation zwischen Grad des in-vitro-Rezeptordefektes und dem Schweregrad der Maskulinisierungsstörung schlecht ist. Mittels molekulargenetischer Untersuchungen lassen sich Defekte bis auf die genetische Ebene verfolgen. Zusätzlich zu den Untersuchungen zur Ätiologie kann klinisch die unmittelbare Stimulation des Peniswachstums durch lokale Applikation von Dihydrotestosteron geprüft werden.
    Nach der Pubertät ist das Hormonprofil charakteristisch. LH- und Testosteronwerte sind deutlich erhöht.

    Die Auswirkungen von Östrogenen oder Progesteron in der Schwangerschaft auf die geschlechtliche Differenzierung des Fetus hängen vom Zeitpunkt der Verabreichung ab.

    Der männliche Pseudohermaphroditismus stellt diagnostisch, therapeutisch und psychologisch höchste Ansprüche. Während dieser Zeit bedarf es einer psychologischen Führung der Eltern, da eine Geschlechtszuordnung des Kindes bis zur Diagnosestellung unterbleiben sollte. Die Geschlechtszuordnung hängt hier entscheidend vom Vorhandensein eines ausreichend hormonproduzierenden Hodens, vom Wachstumspotential und vom Aspekt des äußeren Genitale ab, welches alle Varianten aufweisen kann. Die männliche Richtung sollte vom Operateur dann eingeschlagen werden, wenn eine plastische Rekonstruktion möglich ist und das spätere Peniswachstum gesichert werden konnte (DHT-Stimulationstest). Das heißt, der Patient muß später ein adäquates, funktionstüchtiges und eindeutig männliches Genitale aufweisen können.
    Ggf. müssen rudimentäre Organe entfernt werden; unbedingt sollte dies bei kryptorchen Hoden erfolgen, die sich operativ nicht ins Skrotum verlagern ließen, da diese ein erhöhtes Tumorrisiko aufweisen. Bei hormonellen Störungen müssen ab dem Zeitpunkt der Pubertät die entsprechenden Hormone substituiert werden.

  5. Echter Hermaphroditismus
  6. Beim echten Hermaphroditismus findet sich sowohl testikuläres als auch ovarielles Gewebe. Entweder ist auf einer Seite ein Hoden und auf der anderen ein Ovar angelegt, oder auf der einen Seite eine Mischung aus testikulärem und ovariellem Gewebe und auf der anderen ein Hoden oder ein Ovar, oder es kommen beidseits Mischformen vor. Während das Ovar an typischer Stelle liegt, handelt es sich oft um nicht-deszendierte Hoden. Ein Ovotestis läßt sich häufig als doppelovaläre Struktur tasten. Die inneren Geschlechtsorgane weisen ebenfalls Komponenten beider Geschlechter auf. Allerdings ist vorhandenes Hodengewebe oft dysgenetisch und damit funktionsuntüchtig. Das äußere Genitale kann weiblich, intersexuell oder männlich sein. Die Chromosomenanalyse ergibt in 70% einen 46,XX-, in 10% einen 46,XY-Befund und in 20% ein Mosaik (46,XX / 46,XY). Dies kann Keimzellen und somatische Zellen in wechselndem Ausmaß betreffen.

    Ein echter Hermaphroditismus läßt sich nur mittels einer Gonadenhistologie sichern.

    Die Geschlechtszuordnung richtet sich nach dem vorherrschenden Phänotyp. Gegengeschlechtliche innere Organanlagen sollten entsprechend entfernt werden, ebenso kryptorche Hoden aufgrund der Gefahr der Tumorbildung. Zudem ist das testikuläre Gewebe im Gegensatz zu vorhandenem ovariellem Gewebe meist funktionslos. Ab der Pubertät werden die Kinder entsprechend mit Östrogenen oder Testosteron substituiert.

  7. Gemischte Gonadendysgenesie
  8. Nach dem AGS ist die gemischte Gonadendysgenesie die zweithäufigste Ursache für ein intersexuelles Genitale. Es besteht fast immer ein Chromosomenmosaik aus 46, XY/ 45, X0 in extrem unterschiedlicher Relation. Wird keine ausreichende Anzahl an Mitosen ausgewertet, so lassen sich diese Anomalien leicht übersehen. Auf gonadaler Ebene reicht das Spektrum von einem einseitig normalen Hoden und einem kontralateralen dysgenetischen Hoden über beidseits dysgenetische Hoden bis hin zum einseitig dysgenetischen Hoden und einem kontralateralen bindegewebigen Strang (Streifengonade). Der Befund der inneren Geschlechtsorgane und der Phänotyp richten sich nach dem Anteil an funktionstüchtigem Hodengewebe und der konsekutiv produzierten Menge an Testosteron bzw. Anti- Müllerian Hormon. Die Persistenz Müller`scher Strukturen unterscheidet die Gonadendysgenesie von allen anderen Formen des Pseudohermaphroditismus masculinus. Sind die beiden Gonaden unterschiedlich stark dysgenetisch, kommt es zu einer asymmetrischen Differenzierung der inneren Organe.

    Der Nachweis an hormonproduzierendem Gewebe läßt sich zwar auch an einem HCG-Test (Testosteronbestimmung vor und an 3 aufeinanderfolgenden Tagen nach Gabe von 5000 I.E. HCG i.m.) erbringen, erfolgt letztlich aber durch direkte Inspektion und Biopsie.

    Am Phänotyp und an der Differenzierung des Hodens sollte sich die Geschlechtszuordnung orientieren. Dysgenetische Hoden bilden in 25 % Tumoren. Diese sind wie die Streifengonade zu entfernen. Ein erhaltungswürdiger Hoden muß unbedingt ins Skrotum verlagert werden, so daß er der Palpation gut zugänglich ist.
    Mit einer Fertilität ist nicht zu rechnen. Ein Drittel der Patienten wird später minderwüchsig sein und Stigmata wie beim Ullrich-Turner-Syndrom aufweisen.

  9. Reine Gonadendysgenesie
  10. Beidseits sind Streifengonaden angelegt, es finden sich mehr oder weniger differenzierte Strukturen der Müller`schen Gänge. Die Individuen sind phänotypisch weiblich. Drei Formen sind zu unterscheiden:
    1. Das Ullrich-Turner-Syndrom, Chromosomensatz: 45, X0 oder Mosaik 46, XX/ 45,X0.
    2. der 46,XX-Typ und
    3. der 46,XY-Typ.

    Bei letzterem können leichte Virilisierungserscheinungen auftreten, die dann auf funktionstüchtige Leydig-Zellen in den Streifengonaden hinweisen und einen Übergang zur gemischten Gonadendysgenesie darstellen. Auch sie weisen ein erhöhtes Risiko der Tumorbildung auf, so daß diese Gonaden entfernt werden müssen. Der 46, XX und 46, XY-Typ weisen keine Begleitanomalien wie beim Ullrich-Turner-Syndrom auf. Debilität und kardio-renale Fehlbildungen werden aber ebenfalls beobachtet.

  11. Gonadale Agenesie
  12. Es liegt ein normaler männlicher oder weiblicher Karyotyp vor. Ein Zugrundegehen der Keimanlagen während der ersten 8 Wochen der Embryogenese führt bei männlichem Karyotyp zur Ausbildung weiblicher innerer und äußerer Geschlechtsorgane. Diese Kinder werden als Mädchen erzogen. Sie bedürfen ab Erreichen eines pubertätsreifen Alters einer Östrogensubstitution. Kommt es erst nach der 12. bis 14. Woche, der Phase der Differenzierung der Wolff'schen Gänge und des äußeren Genitale, zum Verlust der Keimanlagen, so resultieren männliche Neugeborene ohne Hoden. Diese sollten als solche erzogen werden und eine spätere Testosteronsubstitution durchgeführt werden. Ein Zugrundegehen der Gonaden bei weiblichem Karyotyp hat keine Auswirkungen auf die Entwicklung der inneren oder äußeren Geschlechtsorgane. Diese sind weiblich.

Allgemeine Aspekte zum operativen Vorgehen


Anhang


Literatur:


Verfahren zur Konsensbildung

Expertenkommission der Dt. Ges. f. Urologie

Erstellungsdatum:

20. April 1999

Letzte Überarbeitung:

2. Januar 2003

Nächste Überprüfung geplant:


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Stand der letzten Aktualisierung: Januar 2003
© Deutsche Gesellschaft für Urologie
Autorisiert für elektronische Publikation: AWMF online
HTML-Code aktualisiert: 18.11.2004; 12:08:13